Dr. Pierpaoli – Melatonina svizzera
Follow us on YouTube
Italiano

Neuroimmunomodulazione: un approccio alla terapia delle malatie del sistema nervoso

spaziatore
spaziatore
spaziatore
spaziatore
Pannello 1 spaziatore Pannello 2
spaziatore
„Clinical Neuroimmunology"Capitolo 37, Pagine 500-505, 1987

Edito da J.A. Aarli, W.M.H. Behan e P.O. Behan Blackwell Scientific Publications, Oxford,1987   

Walter  Pierpaoli

NEUROIMMUNOMODULAZIONE: UN APPROCCIO ALLA TERAPIA DELLE MALATTIE DEL SISTEMA NERVOSO
spaziatore
Pannello 3 spaziatore Pannello 4
spaziatore
layout...
layout...
layout...
layout...
layout...
layout...
spaziatore
spaziatore
spaziatore
spaziatore
Introduzione

La neuroimmunomodulazione (NIM) ha assunto solo recentemente il suo nome e il suo significato ed  ottenuto quindi il suo riconoscimento  (Spector, 1980, Spector e Korneva, 1981), ma essa non è una nuova disciplina medica. Il termine „psiconeuroimmunologia" (PNI) è anche stato proposto (Ader, 1981), ma tale definizione è in effetti ancor più restrittiva, perché l'eponimo „neuro" può includere   gli aspetti psicologici e comportamentali, mentre quello di „psico"  induce a pensare che il soggetto riguardi solamente la relazione tra disordini strettamente psicologici e comportamentali, e anomalie immunologiche. Inoltre, l'orientamento e l'approccio dei ricercatori che lavorano in questo campo di ricerca interdisciplinare, differisce profondamente, a seconda della loro formazione scientifica originale in qualità di scienziati o clinici in immunologia, biochimica, endocrinologia, neurofisiologia eccetera. Quindi il compito  di definire  la NIM è difficile. Pertanto, l'accettazione recente della NIM come scienza integrativa valida è basata sulla chiara evidenza  della connessione  bilaterale tra gli ormoni ed i fattori del sistema nervoso centrale e periferico, e quei tessuti e cellule del sistema immunitario che guidano la risposta immunitaria umorale e mediata. Per avere una visione generale sulla NIM, il lettore può  rivolgersi a pubblicazioni e comunicazioni recenti (Ader, 1981, Guillemin et al., 1985).
spaziatore
Il dogma immunologico della „specificità"

Il punto di vista di un immunologo sulla NIM può essere del tutto diverso da quello di un endocrinologo o di un neurologo. I concetti riconosciuti e fondamentali di immunogenetica e immunologia cellulare  hanno condotto allo sviluppo di uno scetticismo ovvio nei confronti della NIM. Infatti, mentre gli ormoni ed altri  „fattori"  sono certamente necessari   per l'amplificazione e l'espressione finale di una reazione immunitaria (per esempio la proliferazione  di cellule „T" e „B", la trasformazione blastica dei linfociti, la secrezione delle linfochine eccetera), tali fattori non inducono, secondo il punto di vista di un immunologo, la comparsa o la formazione  di „recettori" ben definiti  stericamente and/o  chimicamente sulle cellule „reattive all'antigene" (antigen-reactive). La comparsa di determinanti  antigenici sulle cellule sensibili agli antigeni è programmata geneticamente secondo una stretta linea germinale determinata. Gli ormoni, d'altra parte, modulano semplicemente o condizionano solamente il secondo stadio (differenziazione, proliferazione) della trasformazione degli immunociti,  che sono nella loro natura genetica indipendenti dagli ormoni e geneticamente determinati nella loro specificità reattività agli antigeni (Cohn, 1985; Pierpaoli et al., 1970). Nel labirinto di questo problema semantico, il punto di vista di un immunologo è che  una reazione immunitaria primaria possa, infatti, aver luogo in vitro senza alcuna connessione  con il sistema nervoso centrale (CNS) (Cohn, 1985). Questa è tuttavia una visione ingannevole e semplicistica che porta poi alla conclusione che, se un linfocita è in grado di reagire ad un antigene, maturare a plasmacellula in vitro e poi produrre immunoglobuline (anticorpi), la NIM è inutile e non necessaria per l'espressione  di una risposta immunitaria. Sfortunatamente però, la sensitizzazione agli antigeni in vitro richiede la presenza  di centinaia di „fattori"  o „ormoni" che sono nel  terreno di cultura nel quale gli immunociti vengono coltivati. Tali „fattori" sono proprio quei prodotti e molecole ormonali preformate del sistema neuroendocrino  che sono forniti „pronti all'uso" nel siero bovino che viene aggiunto  al medium di cultura, e che permette a l'espressione  finale di una risposta immunitaria primaria (Ambrose, 1970). Inoltre, è quanto mai verosimile  che anche l'emergenza  di determinanti antigenici germinali sui precursori degli immunociti richieda gli ormoni adatti. Potrebbe essere, sebbene  questo non sia certo, che solo il legame di antigeni ai recettori specifici sugli immunociti non richieda la presenza di ormoni  (Ambrose, 1970; Pierpaoli et al., 1970).
Queste considerazioni conducono automaticamente il non-immunologo  alla conclusione che la risposta immunitaria  sia completamente generata, espressa e amplificata dal micro-ambiente neuroendocrino, e  l'asserzione (naturalmente degli immunologi)  che gli ormoni siano solo  componenti „aspecifici" di una risposta immunitaria, una affermazione paradossale. Infatti, si sapeva da molti anni che una risposta immunitaria generata in vitro (risposta primaria, fase induttiva) non può essere  evocata affatto senza la presenza di almeno alcuni degli elementi del sistema neuroendocrino, il numero dei quali (monochine, linfochine, neurotrasmettitori, eccetera) aumenta di giorno in giorno. E' quindi evidente che il sistema immunitario e il sistema neuroendocrino non possono coesistere, dal concepimento alla morte, senza una costante interdipendenza (Jankovc et al., 1981; Pierpaoli, 1981). Ciò è dimostrato dal fatto che, durante le prime fasi dello  sviluppo ontogenetico, una presentazione  di antigeni presenti su cellule geneticamente differenti (immunociti) cambia irreversibilmente e  simultaneamente sia il sistema neuroendocrino che il sistema  di regolazione e riconoscimento immunitario (induzione della tolleranza immunologica) (Pierpaoli et al., 1977). In tal modo l'assunto che esista una dissociazione tra gli elementi „specifici" e „non-specifici" nello sviluppo e nel funzionamento del sistema immunitario, è chiaramente falso e ingenuo.
spaziatore
spaziatore
spaziatore
spaziatore
torna in cima back top
spaziatore
La neuropatologia vista da un immunologo

Una delle domande che possiamo porci è se, in quelle sindromi o malattie del sistema nervoso centrale o periferico nelle quali  si riconoscano reazioni immunitarie o disordini autoimmunitari, le manifestazioni immuni o autoimmuni hanno preceduto o seguito la comparsa dei sintomi e l'espressione clinica finale della malattia. Dal punto di vista della NIM, questo è un punto cruciale per la comprensione dell'eziologia e della patogenesi della sclerosi multipla (MS), del lupus eritematoso sistemico (SLE) e di molte altre malattie nelle quali una componente immunitaria o autoimmunitaria sia riconosciuta o sospettata. Naturalmente la presenza  di processi autoimmunitari attivi è la prova che il disordine è, in effetti, una malattia autoimmunitaria, ma non dimostra nulla circa la sua eziologia. Perciò dobbiamo intervenire  con farmaci immunosoppressivi e antiinfiammatori e con corticosteroidi. Generalmente, l'immunologo limita la sua attenzione ai sintomi immunologici presenti ed evidenti e non considera affatto quelle alterazionii e quei disturbi che sono associati ai disordini neurologici e immunitari o che potrebbero persino averli  indotti.Dico questo non per biasimarlo, ma tale atteggiamento è scarsamente utile nella cura o prevenzione di una malattia. Infatti, la „cura immunologica" vera sarebbe, non l'eliminazione dei sintomi, ma l'eliminazione della causa!  Per esempio,  mediante l'induzione di una tolleranza specifica agli auto-antigeni, una specie di „inversione" della causa della malattia. Quindi, dobbiamo cercare di capire se la malattia „immunitaria" sia in effetti un effetto collaterale e piuttosto il prodotto  di uno o più concominanti alterazioni acute o croniche  di altri organi, tessuti o cellule, che noi abbiamo individuato nel sistema neuroendocrino.
spaziatore
spaziatore
spaziatore
spaziatore
La neuropatologia dal punto di vista della neuroimmunomodulazione

Se ipotizziamo che alcune o persino la maggior parte delle malattie neurologiche possano derivare da disordini primari che non siano quelli del sistema immunitario, potremmo essere in grado di valutare quelle malattie da una  prospettiva diversa.  Fino a che punto sono le affezioni patologiche del sistema nervoso accompagnate da  disordini immunologici,  solo e unicamente la conseguenza  di alterazioni primarie di altri sistemi? Molto spesso nelle malattie neurologiche esiste una enorme varietà di sintomi e alterazioni che coinvolgono altri organi. Tutta questa costellazione di malattie con una enorme varietà di sintomi possono a malapena essere attribuite a un disturbo immunologico primario. Infatti, la più valida conferma della validità dell'approccio alle malattie neurologiche  basato sulla NIM è il quadro patologico. Il fatto che un processo immunitario o auto-immunitario sia riconosciuto come tale non è infatti una prova per classificarlo come una malattia "autoimmunitaria" Ciò vale nella maggior parte delle affezioni neurologiche come la MS e nelle malattie della pelle come il SLE, la psoriasi e altre. Curiosamente, le alterazioni immunologiche sono state viste quasi sempre come la causa, e non come la conseguenza di una malattia neurologica. Infatti noi pensiamo che, come normalmente risulta nel caso di altre malattie  sistemiche accompagnate da alterazioni immunologiche    che sono   curate con farmaci immunosoppressivi e corticosteroidi, per esempio il SLE and l'artrite reumatoide, molte  malattie neurologiche potrebbero essere inizialmente indotte da una alterazione primaria della regolazione neuroendocrina  che, nonostante passi inosservata, eppure determina la genesi  del disturbo immunologico. La maggior parte dei pazienti si reca dal medico quando hanno giä sviluppato i sintomi e, come menzionato nel capitolo precedente, i sintomi vengono poi analizzati e trattati, principalmente con farmaci che hanno lo scopo di eliminare il dolore e le manifestazioni locali o generali. Esprimendoci in altri termini, un clinico non potrebbe tuttavia agire in modo diverso.Lo stesso vale  quando „curiamo" il cancro, l'arteriosclerosi o persino le malattie infettive.Il punto di vista della NIM sulle malattie neurologiche è diverso. Perché dovremmo curare solo i sintomi? Cosa ci impedisce   di tentare nuove terapie basate  sulle osservazioni di modelli animali, di alterazioni presenti nella famiglia del malato, e di tutte quelle anomalie che precedono la comparsa della malattia? I tempi di comparsa di una malattia neurologica tra i membri delle stessa famiglia  ci possono aiutare a riconoscere gli stessi sintomi che anticipano la manifestazione della malattia. Perché non consideriamo più attentamente il fatto che il sistema immunitario è totalmente   dipendente da una regolazione neuroendocrina? Perché non analizziamo sistematicamente le possibili alterazioni delle funzioni ipotalamiche, pituitarie, surrenaliche, gonadiche e tiroidee? Di nuovo la via ad una „terapia fisiologica" è così ingannevolmente semplice da sembrare
spaziatore
spaziatore
spaziatore
spaziatore
torna in cima back top
spaziatore
Possibili interventi  di neuroimmunomodulazione (NIM) nelle alterazioni neuro-ormonali e nei processi auto-immunitari in neuropatologia

L'esistenza di  una stretta relazione bi-direzionale  tra il sistema neuroendocrino e quello immunitario è stata ora chiaramente dimostrata. Tale relazione reciproca è stata dimostrata in una larga varietà di modelli in organismi maturi e in corso di sviluppo  (Jankovic et al., 1981; Pierpaoli, 1981; Pierpaoli &  Besedovsky, 1975; Pierpaoli et al., 1977). E' di speciale interesse notare che  tali legami bidirezionali vengono a formarsi già nelle prime fasi dell'ontogenesi e costituiscono  un aspetto basale della programmazione finale del cervello per le funzioni sia neuroendocrine che immunitarie adulte (Pierpaoli, 1981).  Cellule mature del sistema immunitario, portatrici sulla loro superficie di determinanti antigenici  allotipici  (vale a dire di ceppo diverso ma della stessa specie) che sono diversi da quelli del recipiente ospite (allo-antigeni), quando vengono iniettate  in recipienti immunologicamente e endocrinologicamente immaturi, producono un cambiamento irreversibile (tolleranza immunologica) dell'apparato del riconoscimento immunologico dei recipienti (allo-tolleranza a tessuti e  cellule del donatore) e, nello stesso tempo, cambiamenti permanenti della regolazione ormonale  che sono espressi alla fine dai livelli degli ormoni nel sangue (Pierpaoli et al., 1977). In tal modo sembra che il circuito bidirezionale  si stabilisce  molto presto nell'ontogenesi e costituisce parte integrante di un sistema per mezzo del quale l'organismo distingue il „se stesso" dal „diverso". La costruzione  della  capacità immunitaria nel rispondere a uno stimolo antigenico  è in tal modo parte della precoce programmazione del cervello a saper rispondere a sollecitazioni antigeniche-immunitarie associate e dipendenti da una regolazione ormonale. Tutti gli eventi di natura immunitaria e ormonale sono così indissolubilmente legati in un reticolo interdipendente dalla nascita alla morte. La dissociazione o l'alterazione di  una tale costante di equilibrio risulta nelle malattie  di ogni tipo, auto-immunitarie, degenerative e nel cancro.D'altra parte, anche a livello anatomico, morfologico e ultrastrutturale, esiste un intimo legale tra i tessuti del sistema nervoso centrale e periferico e le cellule degli organi linfoemopoietici  come il timo, la milza, il midollo osseo e i linfonodi ( Bulloch, 1985; Zetterstroem et al., 1973). I segnali immunologici sono percepiti immediatamente dal sistema neuroendocrino, in particolare dal sistema  gonadico e surrenalico )Maestroni & Pierpaoli, 1981). Ciò suggerisce chiaramente una relazione molto stretta tra le cellule, i tessuti e gli ormoni che fanno parte della fisiologia della riproduzione e quelli deputati al mantenimento del „sé stesso" in senso immunitario (immunità, resistenza ad agenti infettivi o a „intrusi"). Noi abbiamo proposto, tuttavia, che il mantenimento del „se stesso" per mezzo della resistenza immunologica è diventato, nella scala evolutiva, subordinato al mantenimento del „se stesso" per mezzo della riproduzione dell'individuo. Quindi la procreazione ha avuto il sopravvento sull'immunità benchè ambedue siano controllati dalle stesse strutture e molecole (Pierpaoli, 1981).
spaziatore
spaziatore
spaziatore
spaziatore
torna in cima back top
spaziatore
Pannello 1 spaziatore Pannello 2
spaziatore
Traduzione dall'inglese e post-scriptum del febbraio 2002L'articolo è stato scritto nel 1986 e pubblicato nel 1987, quando ancora non era stato scoperto il metodo di ri-sincronizzazione dei cicli ormonali mediante protezione della funzione pinealica con l'uso della melatonina e di altre molecole. In tal modo è ora possibile intervenire nella terapia delle malattie auto-immunitarie del sistema nervoso centrale e periferico e ricostituire così la regolazione ormonale del sistema immunitario, portando così a guarigione le patologie auto-distruttive.
spaziatore
Pannello 3 spaziatore Pannello 4
spaziatore
© Dr. Pierpaoli - Tutti i diritti riservati - Credits - Contact